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GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)是第一個與CD3低親和力結合並保持Fc功能（ADCC和CDC）的T細胞接合器(T-cell Engager)。GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)通過體外測定和體內模型顯著抑制rituximab耐藥癌細胞的增長，T細胞啟動的同時相較同類產品有較低的細胞因數釋放。因此，GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)對於B細胞惡性腫瘤是一款非常有潛力的雙特異性治療抗體。較其他CD3/CD20抑制劑具有顯著的競爭優勢，GB261有望成為一種更好更安全的T細胞接合器治療藥物。

澳大利亞及中國已開設多個GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)的臨床中心。在澳大利亞開展的FIH臨床試驗在3mg劑量爬坡中獲得初步臨床POC資料，與GB261的分子設計機制相一致，顯示了良好的安全性和藥代動力學特點以及臨床抗腫瘤活性。

截止到2023年6月30日，GB261 I/II期臨床試驗已經完成低劑量組爬坡，目前高劑量組爬坡進行中。初步資料顯示GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)展現出富有前景的療效：既往CD20/CD3雙特異性抗體(mosunetuzumab)，CAR-T，CD3/CD19雙特異性抗體治療失敗的患者也看到初步療效。

初步臨床資料顯示出更佳的安全耐受性，更利於聯合用藥。較其他CD20/CD3雙特異性抗體產品細胞因數釋放綜合征(CRS)較輕、短暫且發生率低（低發病率:12.8%（1級8.5%, 2級4.3%);未觀察到3級。未使用抗IL-6抗體，未中斷治療。未觀察到免疫效應細胞相關神經毒性綜合症(ICANS)的發生。

在藥代動力學(PK)方面，GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)半衰期長，支持每三周給藥一次。

GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)計畫於2023年下半年完成劑量爬坡。

第65屆美國血液學年會（ASH）於2023年12月9日-12日在美國聖地牙哥（San Diego）以線下結合線上的方式舉行。會上，尊龙凯时生物（代碼：6998.HK）以壁報形式展現了由北京大學腫瘤醫院牽頭的GB261(CD20/CD3) I/II期研究的初步臨床安全性和有效性結果。

GB261，一種啟動Fc功能和CD3親和力調節的CD20/CD3雙特異性抗體，在復發/難治性非霍奇金淋巴瘤患者的首次人體研究中顯示出具有高度優勢的安全性/有效性平衡（壁報號：1719）

介紹：GB261是一種新型的、高度分化的CD20/CD3雙特異性T細胞激發劑（T cell engager，CTE）抗體，保留Fc效應功能，即抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC)、抗體依賴細胞介導的細胞吞噬作用(ADCP)和補體依賴的細胞毒作用(CDC)，以擴大腫瘤細胞殺傷的作用機制(MOA)。此外，GB261的“不平衡”設計結合了調低的CD3親和力，以減少CRS發生率並提高Fc效應的安全性。廣泛的臨床前研究表明，GB261在安全性/有效性平衡方面具有高度優勢。在此，我們提供GB261正在進行的I/II期研究的初步臨床安全性和有效性結果(NCT04923048)。

方法：這是一項開放標籤、多中心(中國和澳大利亞)、劑量遞增/擴展的1/2期研究，旨在評估GB261在復發或難治性(rr)B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)和慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者的安全性、耐受性和有效性。符合入組標準的患者為復發或難治性CD20+ B-NHL或CLL成年患者；無可選擇的標準治療方案，足夠的器官功能，無中樞神經系統侵犯或其他中樞神經系統疾病，無感染或其他可能影響依從性或結果解釋的活動性/嚴重醫療問題。GB261以21天為週期給藥，前6劑每週(QW)給藥一次，隨後每3周(Q3W)給藥一次，直到疾病進展或方案中定義的其他情況。療效評估基於Lugano 2014和LYRIC 2016標準。

結果: 截至2023年6月17日，47例rr B-NHL患者(彌漫性大B細胞淋巴瘤DLBCL:76.6%;濾泡性淋巴瘤FL:23.4%)被納入GB261的固定劑量或升階梯給藥劑量，範圍從1mg到300mg。

在劑量從3mg到100mg的療效可評估的患者(n=22)中（第一次放射評估前至少有75%的劑量暴露），中位隨訪時間為4.5個月(95%CI: 4.0, 7.4)。總有效率(ORR)為73%(16/22)，完全有效率(CRR)為45.5%(10/22)。3mg組的總有效率(ORR)和完全有效率(CRR)均為100%，10mg組的總有效率(ORR)為56%、完全有效率(CRR)為22%，30mg組的總有效率(ORR)為67%、完全有效率(CRR)為33%。100mg劑量組有5例可評估患者，總有效率(ORR)為100% (5/5)，完全有效率(CRR)為80% (4/5)，部分緩解(PR)為20% (1/5; 為mosunetuzumab耐藥的rr DLBCL患者)。

在安全性可評估的患者中(n=47)，中位隨訪時間為4.1個月(95%CI: 2.9, 5.3)。不良事件(TEAEs)發生率為95.7%，治療相關不良事件為85.1%。最常見的TEAEs是COVID-19感染(40.4%);1-2級:27.6%;分級>=3級:12.8%)和中性粒細胞減少症(31.9%;1-2級:14.9%;等級>=3:17.0%)。2例AE相關停藥死亡，均為COVID-19肺炎所致。12.8%(6/47)的患者發生細胞因數釋放綜合征(CRS)，均為為輕度和一過性。100mg劑量級CRS發生率為14.3%(2/14)。所有CRS均為1級(8.5%，4/47)或2級(4.3%，2/47)，無3級CRS發生(Lee et al., ASTCT標準)，未導致治療中斷，未使用托珠單抗進行治療。CRS的中位持續時間為7小時。無免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)報告。

GB261的藥代動力學(PK)在測試的劑量範圍內(1mg -100mg)呈線性特徵。有效半衰期大約為2-3周，支持每3-4周的給藥方案。

結論：GB261是一種新型的高度差異化的CD20/CD3雙特異性抗體，是首個臨床階段Fc+ CD20/CD3 T細胞激發劑。在既往接受過多種方案治療失敗的B-NHL患者中，GB261顯示出具有高度優勢的安全性/有效性平衡。與其他CD20/CD3雙特異性抗體相比，GB261的安全性非常優異，特別表現在CRS為輕度、一過性且發生率較低。GB261治療後，展示出較早、深入且持久的有效性。在100mg劑量水準下，80%的患者達到完全緩解(CR)，且安全性良好。此外，其他CD20/CD3雙特異性抗體難治患者的臨床獲益，為GB261獨特和高度差異化的作用機制提供了臨床支援。

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GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特異性抗體）是全球首個EGFR/cMET/cMET三特異性抗體，靶向EGFR和兩個不同cMET表位，如此設計乃為增強其安全性和有效性。GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特異性抗體）具有高度差異化的設計，表現出多種作用機制，可同時抑制原發性及繼發性EGFR突變及cMET信號通路。

臨床前研究表明，與Amivantamab (JNJ-372)類似物相比，GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特異性抗體）有效地阻斷了EGFR和c-MET的配體誘導磷酸化，並顯示出對EGFR和cMET信號通路更佳的雙重抑制。同時，GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特異性抗體）有效誘導了EGFR和cMET內吞，並顯著降低EGFR與cMET的蛋白表達水準。GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特異性抗體）在數種不同的腫瘤模型中的腫瘤抑制出現顯著的劑量依賴性，包括EGFR外顯子20插入、EGFR外顯子19缺失、C797S突變及各種cMET表達異常。在食蟹猴毒理研究中，經四周觀察後，並未觀察到任何顯著毒副反應，即使是在高劑量組。

2024年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會於9月13日-17日在西班牙巴賽隆納召開。作為全球規模最大、學術水準最高、最具權威的臨床腫瘤學會議之一，諸多重磅研究的最新結果將於會上發佈。其中，便包括於9月14日以壁報形式發佈的尊龙凯时生物旗下GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特異性抗體）的最新臨床試驗數據。

1272P - GB263T(EGFR/cMET/cMET三特異性抗體)在晚期EGFR突變非小細胞肺癌((EGFRm NSCLC)患者中的首次人體I/II期研究的最新結果

背景：

GB263T是一種針對EGFR和cMET的新型三特異性抗體，採用兩種人源化VHH抗體設計，可識別兩種不同的cMET表位。在此，我們報告了GB263T在晚期EGFRm NSCLC 患者中的最新I期研究結果。(NCT05332574)

方法：

這項多中心I/II期研究旨在表徵GB263T的安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效，並確定推薦的2期劑量(RP2D)。第一階段包括劑量遞增和劑量擴展。納入了既往接受過EGFR-TKI和鉑類化療治療的EGFRm NSCLC患者。GB263T在前兩個28天週期中每週給予140-1680 mg IV，此後每兩周給予一次，直到疾病進展或無法耐受的毒性。

結果：

截至2023年12月31日，共有15名患者接受了治療。所有患者此前均接受過第三代EGFR-TKI和含鉑化療治療。最常見的治療相關不良反應事件(TRAEs)為皮疹(60.0%)、疲勞(40.0%)、甲溝炎(40.0%)和輸液相關反應(33.3%)，均為輕度(1/2級)。只有1例患者發生≥3級TRAE(3級口腔黏膜炎，唯一報導的DLT為1680mg，經對症治療後消退)。1例患者(1級間質性肺疾病(ILD))發生AE導致治療中斷，該患者先前接受過HER3-ADC治療，並且已經表現出ILD樣的輕微影像學改變)。未發生導致死亡的AE。在14例可評價療效的患者中，觀察到2例部分緩解（PR）和6例疾病穩定（SDs）。對於第三代EGFR-TKI治療後發生進展的EGFR敏感突變患者，治療有效劑量為1260/1680mg (N=7)，確認的ORR為28.6%(2/7)。3例第三代EGFR-TKI後cMET改變的患者顯示出明顯的臨床獲益(2例部分緩解（PR）和1例持久病情穩定)，截至數據截止，最長治療持續時間超過12個月(840mg)。

結論：

GB263T在既往接受過多重治療的EGFRm NSCLC患者中顯示出良好的安全性，治療劑量(1260-1680mg)具有富有前景的療效。

摘要

研究背景：使用抗pd1/PD-L1等免疫檢查點調節劑的免疫治療已被廣泛應用於癌症治療。聯合使用抗pd1和抗ctla4抑制劑可提高療效，但也伴有嚴重的免疫相關不良事件（irAEs），這限制了其臨床應用。針對PD-1/CTLA-4的雙特異性抗體，如卡度尼利單抗（Cadonilimab），在宮頸癌中已顯示出改善的臨床效益並減少免疫相關不良事件。血管內皮生長因數（VEGF）在各種實體腫瘤中過表達，抗VEGF藥物抑制新生血管。貝伐珠單抗（bevacizumab）和PD-1/PD-L1阻斷劑的聯合應用顯示出持久的和顯著的抗腫瘤作用。三抗分子GB268特異性靶向PD-1、CTLA-4和VEGF，臨床前結果顯示三靶點疊加的功效而安全性良好。

方法：GB268是一種具有對稱結構的六價抗體，由抗pd-1 VHH抗體、抗CTLA-4 VHH抗體和抗VEGF常規抗體組成。分子設計及各個臂的活性基於生物學特徵進行了調整與摸索，以達到功能上的平衡。Fc段引入L234A/L235A突變。

結果：GB268特異性結合PD-1、VEGF和CTLA-4，有效阻斷PD-1和VEGF通路。為了減少CTLA4抑制誘導的AEs， CTLA-4臂僅部分阻斷CTLA4與其配體CD80/CD86的相互作用，而且，CTLA-4臂的結合高度依賴於PD-1臂的結合。GB268在小鼠模型中表現出強大的抗腫瘤療效，且毒性減弱。在多個PBMC人源化模型中，包括A375黑色素瘤模型、HT29結直腸癌模型和NCI-H460 NSCLC模型等，與PD-1/CTLA-4 bsAb和PD-1/VEGF bsAb，或PD-1，CTLA-4，VEGF三款單抗組合相比，GB268表現出更好的抗腫瘤療效。在使用hPD1/hCTLA4 KI小鼠的關節炎誘導模型中，GB268比卡度尼利單抗（Cadonilimab）提高了耐受性，安全性至少比伊匹單抗（ipilimumab）聯合納武單抗OPDIVO提高了20倍。

結論：GB268是一款具有創新設計的抗pd-1/CTLA-4/VEGF三特異性抗體。臨床前數據顯示GB268高效的抗腫瘤活性。同時，免疫相關的不良反應（AEs）得到緩解。因此，GB268可能成為一種很有前途的癌症治療新方法。

摘要

研發背景：多發性骨髓瘤（MM）占所有血液癌的10%。多發性骨髓瘤的最新治療進展已經極大地提高了總體反應率和生存率，然而多數患者最終都會復發，治療預後仍較差。雖然靶向BCMA或GPRC5D的CAR-T和T細胞銜接器（TCE）治療發性骨髓瘤（MM）效果顯著，但仍存在耐藥性。由於BCMA和GPRC5D在多發性骨髓瘤（MM）中的表達是異質性的，為了進一步提高整體反應和存活率，尊龙凯时生物自研了三特異性T細胞銜接器（TCE）GBD218，同時靶向BCMA和GPRC5D。

方法：從羊駝免疫文庫中篩選抗BCMA和GPRC5D納米體。通過多輪體外活性和藥物理化性評價優化三特異性抗體的格式。在PBMC-人源化的異種移植小鼠模型中，評估了其對體內腫瘤生長的抑制作用。

結果：GBD218可以有效地結合hBCMA（KD=0.4nM）和hGPRC5D（細胞結合EC50 ~ 2nM）。為了減少CRS和其他與TCEs相關的潛在AEs，GBD218使用了相對低親和力的抗CD3。在基於細胞的功能分析中，GBD218對不同表達水準的BCMA和GPRC5D的單陽性和雙陽性MM細胞系顯示出有效的細胞殺傷，且平衡了良好的殺傷效果和CRS的低風險。體外結果顯示，GBD218相比特立妥單抗（teclistamab）、塔奎妥單抗（Talquetamab）單用及聯合用藥具有更優越的體外殺傷活性，表明GBD218通過雙靶向BCMA和GPRC5D具有協同作用。在異種移植模型中，GBD218顯示出良好的抗腫瘤活性，這表明GBD218作為是一款具有潛力的多發性骨髓瘤（MM）治療藥物。

結論：GBD218是一款三特異性抗體，在體內外均具有強大的抗腫瘤活性。GBD218能有效殺死表達BCMA和/或表達GPRC5D的多發性骨髓瘤細胞，將有望提高多發性骨髓瘤（MM）患者的治療應答率和生存率。

2023年癌症免疫療法協會（SITC）第38屆年會於2023年11月1日至5日在美國聖地牙哥舉辦。會上，尊龙凯时生物以壁報形式公佈了創新藥物分子的研究數據：

• Generation of an innovative BsAb targeting CCR8/CTLA-4,

GBD201是一款由尊龙凯时生物自主研發的靶向CCR8/CTLA-4的雙特異性抗體，該雙抗採用獨特的分子設計以及功能上的高度差異化，盡力降低CTLA-4抑制（如ipilimumab或 tremelimumab）帶來的嚴重的免疫相關毒性。 利用CCR8 高特異性表達在腫瘤微環境Treg細胞的特性，GBD201 高親和力結合CCR8，驅動該雙抗分子高效地結合到腫瘤微環境Treg細胞， 而CTLA-4 arm 選用了一款 partial blocker，只能部分阻斷CTLA-4和CD80/CD86的結合，而且GBD201顯示出CCR8表達依賴性的結合和阻斷CTLA-4，從而進一步降低CTLA-4功能抑制相關的外周毒性。

GBD201由CCR8單抗和CTLA-4 VHH納米抗體組成的四價抗體，具有對稱結構。主要通過以下機制發揮抗腫瘤效果：1）GBD201靶向CCR8+CTLA4-4+ 雙陽的細胞，通過增強ADCC功能殺傷腫瘤微環境中的Tregs；2） GBD201阻斷Treg細胞上的CCR8與CCL1結合，從而抑制Treg的遷移；3）GBD201的CTLA4具有特殊表位，僅部分阻斷CTLA-4與其配體CD80/86的結合，並且阻斷活性高度依賴細胞膜上CCR8的表達，對於CTLA-4單陽的細胞只有非常微弱的信號阻斷作用， 避免了外周阻斷CTLA-4而引起的免疫相關毒性。

在hCCR8/hCTLA-4 double KI小鼠中，GBD201在小鼠膀胱癌模型MB49和結直腸癌模型MC38中顯著抑制腫瘤的生長，抑制腫瘤的效果和Ipilimumab類似或略好於ipilimumab，遠優於anti-CCR8單抗的療效。 在TIL分析中顯示GBD201顯著降低了Treg，而CD8+T細胞顯著增加。GBD201最重要的差異化可能在於顯著提高的安全性。在hCCR8/hCTLA-4小鼠中，Ipilimumab (20 mpk) 聯合抗小鼠PD1抗體能誘導明顯的關節炎症，而GBD201 在同等摩爾劑量( 23.3 mpk) 或高出5倍摩爾劑量（116.7 mpk）的給藥情況下聯合抗小鼠PD1抗體均未觀察到任何關節炎症。因此，GBD201在臨床前小鼠腫瘤模型中展現出優異的抗腫瘤活性，並且在小鼠毒理模型中顯示出安全性至少比Ipilimumab提高了5倍， 有潛力成為更有效更安全的免疫檢查點抑制劑，在臨床聯用中能獲得更好的治療效果和耐受性。

2023年癌症免疫療法協會（SITC）第38屆年會於2023年11月1日至5日在美國聖地牙哥舉辦。會上，尊龙凯时生物以壁報形式公佈了創新藥物分子的研究數據：

• Development of a tri-specific antibody targeting PD-1/CTLA-4/TIGIT.

同時靶向PD-1/CTLA-4/TIGIT的抗體分子目前尚未見報道，GBD209是第一款由尊龙凯时生物自主研發的靶向這三個免疫檢查點的三特異性抗體， 通過同時阻斷T細胞上的PD-1/CTLA-4/TIGIT抑制通路，更好地解除T效應細胞上的免疫抑制，產生更優的抗腫瘤協同效應。GBD209是由VHH納米抗體組成的六價對稱結構。通過以下機制發揮抗腫瘤效果：1）同時完全阻斷PD-1和TIGIT信號通路，而對CTLA-4介導的信號通路進行部分阻斷；2）GBD209高親和力結合PD-1和TIGIT，但結合CTLA-4高度依賴細胞膜上PD-1的表達；3）誘導PD-1，TIGIT和CTLA-4的靶點內吞；4）納米抗體較小的分子量具有更好的組織穿透性。

在人源化的小鼠黑色素瘤A375模型中， GBD209顯示出優於PD1/CTLA-4雙抗的抗腫瘤活性，也優於靶向抗PD1/CTLA4/TIGIT三個單抗聯用的抗腫瘤活性。在小鼠毒理模型中，GBD209的安全劑量比Ipilimumab至少提高了15倍以上。在小鼠關節炎毒理模型中， GBD209顯示出很好的安全性。在hPD-1/hCTLA-4/hTIGIT三轉小鼠中，Ipilimumab (15mpk) 聯合nivolumab誘導明顯的關節炎症，並致60% 小鼠死亡，而GBD209 在高出5倍摩爾劑量( 62.5 mpk) 或15倍摩爾劑量（187.5 mpk）的情況下只有少數動物出現非常輕微的關節炎症，沒有小鼠死亡。該結果表明，GBD209比ipilimumab的安全性得到了顯著的提高，有潛力成為低毒高效的新一代免疫檢查點抑制劑，也可以進一步與其他療法（如ADC）聯用，可能顯著提升臨床療效。

一款IgG4k單克隆抗體，具有與已上市PD-1單抗不同的全新氨基酸序列及分子結構。它選擇性地阻斷雙重配體(PD-L1及PD-L2)，並恢復免疫系統識別及擊殺癌細胞的能力。

目前，尊龙凯时生物正在探索艾比寧^®（傑洛利單抗，GB226）在宮頸癌等其他適應症中的應用，以及新的聯合治療潛力，包括其與GB492(STING激動劑)的聯合治療。

2022年1月，Gxplore-008作為一項評估GB226於鉑化療失敗的PD-L1陽性復發性或轉移性宮頸癌患者的作用的2期關鍵性臨床研究，完成最後一位受試者入組。

癌細胞固有免疫感知的主要介質，尊龙凯时生物於2020年6月向Immunosensor Therapeutic獲得獨家授權合約。

STING激動劑作為一種免疫刺激療法，可進一步提高患者的免疫檢查點抑制劑反應。多項研究表明， STING激動劑可以啟動cGAS-STING信號，與其他免疫檢查點抑制劑(ICI)聯合使用時，可增強癌症免疫週期的療效，從而成為一種創新療法。

在GB492（IMSA101）單藥治療或與艾比寧^®（GB226，傑洛利單抗）聯合用藥用於治療晚期/難治性惡性腫瘤患者的I/II期臨床試驗中，2022年1月完成單藥臨床試驗，並進行400ug劑量組資料爬坡。

2022年1月，尊龙凯时生物獲得藥品審評中心（CDE）批准，基於已經獲得的中國單藥治療400ug劑量組的研究資料以及美國單藥治療劑量爬坡的全部資料，直接開展GB492（IMSA101）聯合PD-1在晚期惡性腫瘤受試者中的劑量遞增研究。該臨床試驗採用創新的首次人體臨床試驗（FIH）設計將GB492（IMSA101）單獨給藥時和聯合艾比寧^®（GB226，傑洛利單抗）給藥時的劑量遞增相結合，是國內首個獲批臨床的STING激動劑聯合療法。